1、AD模型早期存在異常的穩態突觸可塑性

研究人員通過電生理實驗發現2月齡和3月齡App-NL-G-F 小鼠海馬CA1腦區錐體神經元自發性興奮性突觸后電流增加（該時期還未出現Aβ沉積），然而4月齡該品系小鼠自發性興奮性突觸后電流減弱，這種突觸可塑性在6月齡增強。免疫熒光實驗發現4月齡App-NL-G-F 小鼠海馬CA1腦區神經元激活減少，在6月齡增加激活增多。
單細胞測序技術發現3.5月齡App-NL-G-F 小鼠海馬CA1腦區中200個差異性表達基因中約三分之一與突觸可塑性有關，其中Gria1和Gria2編碼AMPA受體(AMPAR)亞基表達降低，表達上調最為顯著的是Pmch。這些電生理、分子實驗證實App-NL-G-F 小鼠海馬CA1腦區錐體神經元在3月到4月齡之間發生穩態的突觸可塑性。

圖1：App-NL-G-F 小鼠海馬突觸可塑性存在時間依賴性變化

2、海馬MCH調控穩態突觸可塑性

為進一步證實MCH在海馬突觸可塑性中的作用，離體細胞實驗發現孵育MCH可減弱海馬神經元興奮性突觸后電流，GluA1絲氨酸845位點磷酸化水平表達降低，在給與GABAB受體激動劑后可明顯阻斷MCH誘發的突觸強度減弱效應。3月齡App-NL-G-F 小鼠CA1腦區錐體神經元孵育MCH后也可明顯減弱微小興奮性突觸后電流。

圖2.海馬MCH調控穩態突觸可塑性

3、AD早期海馬 MCH 軸突形態出現障礙

在經歷睡眠剝奪后出現睡眠反彈過程中，野生型小鼠海馬腦區MCH陽性神經元激活增多，但在App-NL-G-F 小鼠并沒有出現這種增強。進一步記錄不同睡眠時期時長，結果發現App-NL-G-F 小鼠快速眼動睡眠時間減少，但非快速眼動睡眠和覺醒時期兩個階段維持時間未發生變化。

免疫熒光實驗發現6月齡App-NL-G-F 小鼠海馬腦區MCH陽性信號面積增多，在AD患者中也能觀察到類似變化。在睡眠剝奪和睡眠反彈期野生型小鼠海馬腦區MCH陽性信號個數增多，然而App-NL-G-F 小鼠并不存在這種變化，這些結果表明App-NL-G-F 小鼠MCH陽性軸突形態出現障礙。

圖3：AD早期海馬 MCH 軸突形態出現紊

總結

本文揭示了AD疾病早期海馬MCH功能紊亂后引起異常的興奮性神經元驅動作用，誘發穩態突觸可塑性障礙，并破壞睡眠結構。